【胰岛素样生长因子的生物学功能及其影响因素】

苑文珠  刘建新  吴跃明（浙江大学动物科学学院）

    胰岛素样生长因子 (IGFs)，主要包括IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ是一类广谱性的促生长因子，其化学结构与胰岛素原类似，为同源的单链多肤。IGFs在组织或血液中均与IGFs结合蛋白(IGF-bindingpm-teins，IGFBPs)相结合，以复合物的形式而存在。IGFs有许多生物学功能，同时，IGFs生物学功能的发挥受到许多因素的影响，其中主要包括生长激素，胰岛素以及营养状况，这些因素或直接或间接调节IGFs的水平，从而使其适应生理状况的需要。

1.1   IGFs对代谢的影响

    有关IGF-Ⅰ的蛋白质代谢效应报道很多。Jacob等(1996)对IGF-Ⅰ与刺激肌肉蛋白的合成做了深入研究。单独注入IGF-Ⅰ对大鼠的蛋白合成无影响，这主要是由于胰岛素分泌的抑制及血浆氨基酸浓度的下降。当小计量氨基酸与IGF-Ⅰ一起注入后，与单独注入IGF-Ⅰ相比，骨酪肌蛋白合成速率增加，这是由于氨基酸的注入阻止了低氨基酸血的发生。当将胰岛素与IGF-Ⅰ一道注入大鼠后，发现与单独注入IGF一I相比，尽管血浆氨基酸浓度的下降幅度相似，但补充胰岛素导致了骨铬肌和心脏蛋白合成速率增加。这一研究结果表明:IGF一I在动物体内促蛋白合成作用中，IGF-Ⅰ降低胰岛素效应比降低氨基酸水平可能更重要。有关IGF一I对蛋白代谢的影响报道较少。有限的实验证明，IGF-Ⅱ可以提高大鼠体内的氮沉积，但其效应比IGF-Ⅰ弱。并且IGF-Ⅱ不改变禁食羔羊的蛋白质代谢。IGF-Ⅰ处理期间，基础葡萄糖水平和前臂葡萄糖水平不发生改变。

    有关IGF-Ⅰ对糖代谢的影响，研究较少。Dougias等(1996)研究指出，IGF-Ⅱ处理不改变禁食羔羊的葡萄糖代谢。

1．2  IGFs对细胞分化的影响

     IGFs是一种广谱性促分裂素，能促进鸟氨酸脱氢酶的活性及细胞内DNA，RNA和蛋白质的生物合成，最终导致细胞的增殖与分化。IGFs对中胚层来源的细胞具有特有的促分裂作用。有研究结果表明:IGF-Ⅰ对猪的脂肪细胞具有广泛的促分裂作用。以IGF-Ⅰ为介质的培养基中，，细胞数可以显著的提高。但发生这种促分化作用时，要求培养基中的细胞达到融合生长期。因为只有融合生长期以后，IGF-Ⅰ才会产生作用，提高磷酸甘油脱氢酶及可溶性蛋白水平，从而使细胞响应酶活力的变化。但目前还不清楚，为什么在细胞融合生长后，酶才会对IGF-Ⅰ有响应，而以IGF-Ⅱ为介质时，只有在细胞的对数生长期，IGF-Ⅱ才有明显的促分化作用。

1.3  IGFs对消化系统的影响

    有报道指出，小肠是IGFs最敏感的组织之一。Xu(1994)研究了口服IGF一I或IGF-Ⅱ凡对出生仔猪胃肠道生长的影响。以牛奶为基础的不添加或添加2μg/mL的人重组IGF-Ⅰ或IGF一Ⅱ的婴儿配方乳，口腔管饲未经吮乳的出生仔猪。24h后，发现尽管小肠组织形态学指标无显著变化，但口服IGFs刺激了小肠隐窝细胞增殖。Bur而等(1995)和Honle等(1995)分别向代乳料中添加高浓度的和与初乳等浓度的IGF，分别使未经吮乳的出生仔猪口服4d。试验结果表明:高计量的IGF一I使小肠的重量，蛋白质及DNA浓度有较大幅度的提高，而正常的IGF一I可显著刺激仔猪回肠绒毛的生长，提高乳糖酶及麦芽糖酶的活性。Burrin等(1996)报道，饲喂配方乳补加入重组IGF-Ⅰ(高计量)5d后的仔猪，与仅喂配方乳的仔猪相比，小肠重量，DNA及蛋白质含量，空回肠的绒毛长度均显著增加。

    口服IGF一I只在肠道局部发生作用，不影响血液lGF-I或IGF一D的水平。小肠中存在IGF-Ⅰ和IGF一D的专一性受体，并且，日粮中的IGFs便小肠的IGFs受体增加，从而使IGFs与其受体结合，更好地发挥作用。

1.4  lGFs对动物生长发育的影响

    研究结果表明:lGF-I可以使大鼠活体重增加，雄鼠与雌鼠比较，IGF在雄鼠体内的作用效果更明显。近期的研究结果表明:外源IGF-Ⅰ或IGF一Ⅱ均可提高大鼠的体增重及饲料转化率，IGF-Ｉ活性高于IGF-Ⅱ(Tomas，1993)。对于猪、鸡、牛、羊等动物的实验证明，血液中IGF-Ⅰ水平与体重正相关。Meam等(1995)进一步的研究证明了血浆中IGF一I与羔羊生长率之间的关系。在被检测的任一年龄阶段，血浆中IGF一I水平高的羔羊，其体重及总增重也高。Fielder等(1996)研究了外源IGF一I和生长激素(GH)对于生长的长期效应。研究结果发现，其促生长作用的效果依次为GH+IGF一I＞GH＞IGF一I,IGF一Ⅱ，表明了IGF-Ⅰ与GH在长期促生长效应上具有协同作用。

    有研究结果表明:60-120日龄的牛胚胎，正在生长的肌细胞含丰富的IGF-Ⅱ　mRNA，162日龄以后逐渐消失，这说明，ＩGF-D对胚胎的生长分化极为重要。

1．5  IGFs对泌乳的影响

    研究证明，乳腺中存在IGFs及其相应受体以及IGF-ⅠmRNA，这表明，IGF-Ⅰ可以通过其相应受体直接作用于乳腺。Mcbride等(1990)通过乳腺动脉给泌乳山羊注射IGF-Ⅰ，结果产奶量上升了15%，这进一步说明，IGF-Ⅰ的直接作用在维持泌乳活动的重要影响。初乳中高浓度的IGF-Ⅰ对于乳腺的分化完全，发育成熟及乳汁的生成有决定作用。IGF-Ⅰ还可以通过催产素，雌激素，及生长激素而发挥其促乳作用。有研究证明，GH并不直接作用于乳腺细胞发挥其促乳作用，而可能诱导IGF-Ⅰ的分泌来发挥作用。在泌乳早期GH可以使产奶量大大增加，但由于摄食量末增，从而引起机体能量负平衡。由于GH具有致糖尿作用和脂解作用，能够增加代谢以维持其所需能量，并通过其调节作用延长泌乳期，为乳汁生成提供原料，而IGF-I则是GH致糖尿作用的基础因素，因为足够浓度的IGF-I可与外周组织的胰岛素体竞争结合，从而降低胰岛素的作用，促迸血糖浓度升高，为乳汁的合成提供足够的葡萄糖。IGF-I还可以提高乳腺血流量，增加腺体中乳汁的前体物质，改变分泌细胞的合成能力，以及通过减缓乳腺的衰减率而增加泌乳。在促乳作用中，几种形式的IGFs活性大小依次为des(1一3)IGF一Ⅰ(N一端缺失3个氨基酸的IGF-Ⅱ)＞IGF-I＞IGF-Ⅱ.

1.6  IGFs对繁殖的影响

    免疫组织化学方法显示，IGF一I的受体位于次级精母细胞与早期精子细胞上，这表明，IGF-I对于生精上皮起着重要作用.睾丸内IGF-Ⅰ的分布具有种间差异，但主要位于支持细胞和原始精母细胞上。体外培养实验发现，IGF-I能促进睾丸间质细胞睾酮的分泌，并且这种作用具有计量依赖性。由于IGF-Ⅰ与睾丸间质细胞的膜上受体结合，活化了腺背酸环化酶 (可能是IGF一I膜上受体的组成部分)，使得cAMP增加，由此激活了合成睾酮所需要的酶，最终导致睾酮分泌的增加。通过血清IGF一I的水平，还可以预测雄性动物的繁殖性能。有报道(YilmM等，1999)指出，安哥拉牛的阴囊直径，正常精子比例，精子活力都与IGF-l的水平有关。因此，可以根据血清IGF-l趋异选择结果来选择雄性种畜。

    前以述及，IGF一I可以促进细胞的增殖与分化，对于卵泡膜细胞而言，也具有同样的作用。卵泡发育至成熟阶段，颗粒细胞增殖活性降低，分化能力加强而开始分泌孕酮，IGF-Ⅰ通过上皮细胞自身受体，促进这种分化的实现，使孕酮的分泌增加。IGF一I通过增加颗粒细胞上的低密度脂蛋白(LDL)受体数目，刺激胆固醇的合成，增加侧链裂解酶的活性，从而促进孕酮合成与分泌。IGF-D也能促进颗粒细胞分泌孕酮，但其作用强度比lGF-I小90%。此外，IGF-Ⅰ在促进颗粒细胞分泌激素方面，与FSH具有相加效果。同时，IGF-Ⅰ与FSH的协同作用还表现在能促进一些类固醇合成所需的酶，包括胆固醇侧链裂解酶，3β-羟类固醇脱氢酶，并能抑制固醇降解所需某些酶，包括20α-羟类固醇脱氢酶(20α-HSD)，5α-还原酶，3β-羟类固醇脱氢酶(3α-HSD)。

2  IGFs的影晌因素

2.1  生长激素

    生长激素处理，增加了猪肝脏IGF-ⅠmRNA的表达，从而使血浆IGF-Ⅰ的浓度升高。并且有报道指出，猪生长激素处理，导致猪半健肌IGF-Ⅰ的表达增加了2倍 (Duffy等，1992)，但背最长肌IGF一I却不受影响。这可能是由于这两种肌纤维的类型不同(半健肌是中速酵解的C-type，而背最长肌为快速酵解的B-type)。并且猪生长激素主要影响后肢肌IGF-Ⅰ的表达，这是否说明IGF-l与肌肉的功能有关，还需要迸一步研究。

    牛生长激素处理，牛血浆及乳腺淋巴申IGF-I的浓度升高，而乳腺淋巴中IGF-Ⅰ的浓度下降。牛生长激素对于IGF-D的这种作用，说明IGF-D对于牛生长激素的促乳作用影响很小。同时有研究指出，在千乳期IGF一I对于牛生长激素的处理更敏感;而在泌乳早期及后期则没有区别，这表明IGF一I对于牛生长激素的反应，可能与泌乳有关，而不是完全取决于营养状态。

2.2胰岛素

    胰岛素促进肝脏IGF-Ⅰ的产生，而胰高血糖素抑制IGF-Ⅰ产生。正常情况下，肝内IGF-Ⅰ的合成需要生长激素和胰岛素的共同作用。对于患糖尿病的猪而言胰岛素不足，导致肝脏IGF-ⅠmRNA的丰度下降，并由此造成血液IGF-Ⅰ浓度下降。相反，IGF-D的表达却不受糖尿病的影响(压aman等，1991)。母猪患糖尿病还可导致胎儿肝脏和肌肉申IGF一I mRNA丰度增加及胎儿脂肪组织中IGF-Ⅱ mRNA下降(Ramsay等，1990)。对于患糖尿病的小猪，骨韶肌IGF-ⅠmRNA的丰度下降，胰岛素治疗可以使其恢复正常。但糖尿病引起的生长猪心肌IGF-ⅠmRNA的下降，却不能用胰岛素恢复正常(Leaman等，1990)，这进一步说明了IGF一I mRNA的表达具有组织特异性。

2.3营养状况

    日粮中蛋白含量，能量浓度及限食程度都会影响IGFs的表达。猪与人相似，在营养不足时，血清IGF一I和IGF-D的浓度均下降。绝食的仔猪，血清完整的胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBP-2)的浓度下降，但具有免疫反应能力IGFBP-2增加了4倍。这是由于IGFBP-2的组成成分中22