张国强 蒋建林 美国辉瑞公司上海代表处技术部
自1929年青霉素发明以来，人们对抗生素的研究与应用越来越广泛。在防治细菌性疾病方面，抗生素发挥了巨大的作用，使得许多疾病得到有效控制和彻底治疗。但是，由于抗生素的长期大量使用，特别是不规范地滥用抗生素，导致了日益严重的细菌耐药性问题，近几年出现的多重耐药现象更使得耐药现象进一步复杂化，给疾病治疗带来新的难度；同时，还有资料表明，此状况有蔓延扩散之势，细菌耐药性问题已引起业内人士的普遍重视和密切关注。研究开发针对耐药菌的新型抗生素已成为各大制药公司和科研机构的投资热点和工作重点。相信随着新药的不断涌现，耐药性问题会逐步得到解决。本文就耐药性机理及合理使用抗生素作一扼要概述。
对细菌耐药机理的了解可以指导我们正确合理地使用抗生素，达到以较低成本、快速有效防治细菌性疾病的目的，同时还可延缓耐药菌株的产生，延长抗生素的使用寿命。
细菌耐药性可分为固有耐药和获得耐药两种。固有耐药是由细菌染色体决定的，具有稳定的遗传性，可代代相传，故有绝对耐药之说，如肠道革兰氏阴性菌对早期青霉素天然耐药，链球菌对庆大霉素的耐药。获得性耐药是指细菌原先对抗生素敏感，但在长期接触抗生素后，由于选择压力的作用，迫使其改变代谢途径或调整自身细微结构，以逃避抗生素的追杀或扼制；这种抵抗力大多数是由质粒介导的，但也有少数可由染色体介导产生。获得性耐药有多种机制，并且随着抗生素的广泛应用及品种的多样化，耐药问题也由简单变得复杂，耐药基因的转移、扩散和耐药基因自身选择性（单位点和多位点）突变等诸多因素使得耐药菌越来越多，耐药程度不断增高，而且出现了多重耐药现象。
细菌的耐药性
耐药性产生的机理
目前对获得耐药的机理已有较充分的认识，耐药机制主要有以下三种类型：
·细菌产生灭活酶，破坏抗生素的结构使其失去活性。
·改变抗生素作用的靶位蛋白的结构和数量，使细菌对抗生素不再敏感。
·外膜屏障及外流泵作用使抗生素在菌体内的积累减少，结果一方面是抗生素难以进入细菌体内，另一方面细菌将抗生素泵出细胞外的能力增强，从而使得抗生素菌体内的浓度降低。
1．细菌产生灭活酶而导致耐药性（酶介导的耐药性）
β－内酰胺类抗生素（即青霉素类抗生素〕、氨基糖苷类、氯霉素、大环内酯类、林可霉素类等抗生素都已发现可被细菌产生的酶所灭活，详见表1。
表1 细菌对之有耐药性的抗生素
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抗生素 |
细菌所产灭酶 | |||||||
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β－内酰胺类抗生素 |
β－内酰胺酶 | |||||||
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氨基糖苷类抗生素 |
氨基糖苷灭活酶 | |||||||
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氯霉素 |
乙酰转移酶CAT | |||||||
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夫西地酸 |
Ⅰ型氯霉素乙酰转移酶 | |||||||
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大环内酯类 |
酯酶Ⅰ、酯酶Ⅱ | |||||||
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林可霉素 |
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